前美国麻省理工学院David M. Sabatini研究组Andrew L. Cangelosi（第一作者同时也是通讯作者）与同事们合作发文题为Zonated leucine sensing by Sestrin-mTORC1 in the liver controls the response to dietary leucine，在小鼠中发现了感应膳食中亮氨酸的 Sestrin-mTORC1带状分布区域，揭开哺乳动物感应食物中氨基酸以及对相关生理功能影响的机制。《斑点带子》（The Speckled Band）是柯南·道尔著名的作品之一，夜半出现在卧室中一闪而过的“斑点带子”正是受过训练的凶器——毒蛇。本工作里所发现的肝脏中亮氨酸感应区域让人想起这小说中的“斑点带子”，具有特定模式同时也具有重要功能，关键时刻一击即中，让笔者如同小说中的福尔摩斯一般，为你讲述并揭开这“斑点带子”的来龙去脉。亮氨酸是蛋白质和代谢产物合成所必需的一种氨基酸，其生物学功能包括促进骨骼肌生长、胰岛素分泌、免疫功能以及调节寿命。亮氨酸其中一个关键的生物学功能是作为mTORC1蛋白激酶的靶点。mTORC1是生长和代谢的主要调节因子，但mTORC1如何感应亮氨酸还是未解之谜。为了解决这些问题，作者们首先希望在体内检测mTORC1在体内能否感应膳食中亮氨酸的变化。所以作者们在小鼠标准食物中仅改变了的亮氨酸的含量，亮氨酸的含量分别是100%、10%以及0%。禁食之后恢复喂食，在喂食后作者们检测了细胞中亮氨酸的浓度变化以及mTORC1底物在肝脏中的变化，结果表明膳食中的亮氨酸的确会控制体内mTORC1的活性（图1）。通过生化实验作者们证明小鼠体内感应亮氨酸的变化是通过影响Sestrin1和Sestrin2结合到mTORC1信号通路中GATOR2复合体实现的。为了进一步对Sestrin1和Sestrin2在体内对mTORC1感应的亮氨酸的调节作用进行检测，作者们构建了Sestrin1和Sestrin2的双敲除小鼠。单独敲除Sestrin1或者Sestrin2对没TORC1感受亮氨酸变化的敏感性没有明显影响，该结果与培养的细胞结果一致，说明两个因子存在功能性冗余。在Sestrin1和Sestrin2双敲除小鼠中，作者们发现在小鼠的白色脂肪组织中以Sestrin剂量依赖的方式调节mTORC1的活性。为了检测亮氨酸感应的重要生理学作用，作者们分别连续对野生型以及Sestrin1和Sestrin2双敲除小鼠喂养亮氨酸缺乏的食物，八天后对两种基因型的小鼠的各方面生理指标进行分析。作者们发现双敲除小鼠体重由于白色脂肪严重缺失而有更为明显的降低，同时骨骼肌量也出现了更明显的减少。为了找到肝脏中参与亮氨酸感应的因子，作者们将目光放在了成纤维细胞生长因子FGF21，该因子与氨基酸饥饿以及白色脂肪的代谢过程相关。作者们发现亮氨酸饥饿会导致Sestrin1和Sestrin2双敲除小鼠肝脏中FGF21蛋白以及mRNA表达的显著提高。通过对比野生型小鼠的转录组，双敲除小鼠中与Fgf21表达的转录调控相关因子的表达显著提高。肝脏中不同的区域具有不同的功能和转录程序，因此作者们猜测Sestrin1和Sestrin2的表达可能也会有一定的空间特征。通过单分子荧光原位杂交实验，作者们发现Sestrin1和Sestrin2的mRNAs呈现带状分布。同时通过mTORC1活性标记物染色的分析，作者们发现mTORC1的活性也不是均匀分布的，Fgf21的表达也受到Sestrin1和Sestrin2表达的空间特征的影响（图2）。总的来说，该工作在哺乳动物体内生理环境下对mTORC1激酶反应的亮氨酸饥饿的具体机制进行了分析，发现mTORC1通过与亮氨酸结合的Sestrin蛋白感知亮氨酸。Sestrin1和Sestrin2双敲除小鼠在亮氨酸饥饿条件下不能抑制mTORC1，从而导致白色脂肪组织和肌肉的快速损失，这是由肝脏中异常的mTORC1活性和FGF21的产生所驱动的。另外，通过对Sestrin在肝小叶中的表达的空间分布分析，发现其表达呈现带状分布特征，这与亮氨酸对mTORC1活性和FGF21诱导的区域特异性调控有关。该工作建立了哺乳动物Sestrins在体内生理条件下作为亮氨酸感应器发挥作用的机制，也揭示了mTORC1信号通路对营养感知的空间组织方式。http://doi.org/10.1126/science.abi9547
